作者:邵志敏
单位:复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科



近年来,乳腺癌一直是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率居高不下。20世纪70年代以来,随着Fisher提出的“乳腺癌是一种全身性疾病”的理念逐渐深入人心,乳腺癌的治疗由以手术为代表的局部治疗转变为局部与全身治疗相结合的综合治疗模式,并已逐步迈入以分子分型为基础的精准化治疗的新时代。纵观乳腺癌治疗现状,畅想其发展趋势,可表现为以下三大特点:更人性化的手术模式,更多元化的诊断技术,更个体化的治疗策略。

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外科的发展:人性化理念的推广
自1894年Halsted创立乳腺癌根治术以后的100多年间,乳腺癌外科治疗经历了扩大根治术和改良根治术的尝试和修正,外科治疗模式已逐渐从“可以耐受的最大治疗”转变到“最小有效治疗”的道路上。以此理念为基础建立起来的乳腺癌保乳手术和前哨淋巴结活检堪称肿瘤人性化治疗的典范,而近年来重建手术的蓬勃发展则更是集中体现现代医学对患者心理需求和社会需求的人文关怀。
 
1.1乳腺癌保乳手术
 
保乳手术及其基础上建立起来的保乳治疗模式,堪称近40年来乳腺癌人性化治疗的典范。关于保乳治疗的前瞻性、回顾性研究证实,不仅保乳治疗可以取得很高的局部控制率及令人鼓舞的美容效果,而且长期随访有助于人们了解保乳治疗后局部复发的方式、病程,局部复发相关的因素及影响乳房外形的因素。2013年,Hwang等发表的一项包含12万例Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌患者的回顾性研究显示,保乳术联合放疗相比传统的乳腺全切手术可提供更好的生存,其生存获益在>50岁且内分泌受体阳性的女性中最为显著。2015年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)中一项包含37207例患者的研究同样得出类似的结论。基于这些研究中保乳病例选择存在着一定的偏倚,保乳组与全切组在全身治疗等方面也存在一定的不匹配性,多数专家对这一结论持保留态度。但从某种程度上来说,这些数据为保乳术作为乳房切除术的一种有效替代治疗手段提供了信心和依据。保乳阳性切缘的定义一直是保乳手术成功开展的必要因素。自保乳手术开展至今,临床中对于安全阴性切缘的定义不断发展和完善。早期研究中,切缘阴性的定义并未得到公认,而为了获得阴性切缘,通常建议切除肿瘤周围≥1cm的正常乳腺组织。随后有研究指出,虽然切缘阳性意味着更高的局部复发率,但是在切缘阴性的患者中,切缘宽度的大小和局部复发率之间并无显著关联,因此后续的临床研究不断尝试着将安全切缘的宽度从1cm降到1mm甚至更小的可行性和安全性。近期越来越多的数据推荐采用墨汁染色评估切缘,并规定切缘无肿瘤即可确认为切缘阴性,该定义也被2014年ASTRO/SSO、2015圣加仑指南所认可。来自于2015年SABCS会议上的一项大会报道,丹麦的学者对11900例单侧乳腺癌接受保乳的患者进行中位4.9年的随访,发现5年和9年的累计同侧乳腺复发率分别为2.4%和5.9%。只要保证切缘阴性即可,扩大切缘(>1mm、>3mm、>5mm等)不会进一步降低同侧乳腺复发率。但值得注意的是,该阴性切缘的定义并不适用于导管原位癌,同时有赖于标准的放疗等综合治疗的支持。
 
2015年的《新英格兰医学杂志》上报道了一种提高保乳手术阴性切缘的新方法,称之为残腔切除(cavity shaving),即在切除肿瘤病灶后,对整个手术残腔再进行一次扩切。研究者认为采用该技术可以显著降低切缘阳性率以及二次补充切除手术率,切缘阳性率从34%下降到19%,二次手术率从21%下降到10%,当然该方法将不得不切除更多的正常腺体,只有充分接合肿瘤整复技术,才可以最大限度地保证术后美观。
 
对于保乳术后的复发问题,则需要针对具体情况区别对待。3~5年内出现的复发往往是原瘤床区域的肿瘤复发,即所谓的真正复发,而同侧乳腺的第二原发疾病则往往发生于保乳术后10~15年。无论是单个的真正局部复发抑或第二原发,都可以通过补充手术治疗进行完整的切除。不同的是,以往曾经认为在进行补充根治术后,诊断为真正局部复发的患者无需后续全身治疗而仅进行密切的随访,对于诊断为第二原发的患者则需要接受相应的第二次辅助治疗。然而Color临床研究的结论指出,对于保乳术后复发的患者,接受第2次辅助化疗的患者预后显著优于未接受第2次辅助化疗的患者。因此目前临床中对于保乳治疗后局部复发的患者更倾向性的给予第2次辅助治疗,特别是对于复发病灶是激素受体阴性的患者。
 
1.2腋窝前哨淋巴结活检
 
腋窝前哨淋巴结活检(SLNB)是保乳术后的又一个最小有效治疗模式,目前已逐渐成为腋窝淋巴结阴性患者的标准治疗术式。1993年Krag等首次将前哨淋巴结活检术用于乳腺癌治疗;2003年发表于新英格兰医学杂志的米兰临床研究则基本奠定了前哨淋巴结活检术的地位。近十年以来,前瞻性临床研究显示,在证实SLN为阴性的患者中,SLNB与腋窝淋巴结清扫疗效相似,但是在生活质量方面更具优势;从而得到ASCO、NCCN等指南的推荐。近年来,研究者试图跳出前哨淋巴结阴性的巢臼,将避免腋清扫的指征扩大到前哨淋巴结有微转移的患者(IBCSG 23-01研究)甚至那些1~2枚前哨淋巴结阳性的患者(Z0011研究、AMAROS研究)。这几项研究的结论提示,前哨淋巴结微转移,或转移数目较少的乳腺癌患者,可考虑避免腋窝淋巴结清扫,从而最大程度的减少腋窝水肿等并发症的发生。考虑到这些临床研究的缺陷和不足,虽然圣加仑共识建议对于未接受过新辅助治疗的临床T1~2期、腋窝淋巴结为阴性、但病理1~2枚SLN宏转移且会接受后续进一步辅助全乳放疗及全身系统治疗的保乳患者,可免除腋窝清扫;中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定的乳腺癌诊疗指南依然采取了相对审慎的态度。
 
1.3重建手术
 
乳房再造虽非疾病治疗性手术范畴,却是对审美缺损和心理创伤的补救性手术。对没有机会保乳而全乳切除的患者,乳房再造为其带来重塑乳房外型的可能。再造要从肿瘤治疗和整形美容两个角度考虑:(1)再造后不会干扰乳腺癌的治疗与预后,不影响复发的及时检出和再治疗;(2)再造要达到患者可接受的美容效果,预见到效果不佳时不宜进行。这两条应成为考察乳房再造标准。
 
应用乳房假体进行乳房再造始于20世纪70年代初期。首例乳房假体植入胸部皮下进行乳房再造病例报道于1971年。而20世纪70年代后期,人们开始联合应用局部皮瓣和乳房假体进行再造,应用胸壁外侧皮瓣和上腹部正中皮瓣,以及上臂内侧皮瓣、大网膜等联合应用乳房假体进行乳房再造,改善乳房假体覆盖物的质量,并逐步认识到将假体置于胸大肌下可以降低包膜挛缩的发生率。20世纪80年代以来,扩张器的使用大量避免了健侧乳房手术。调整再造乳房以达到与健侧乳房形态对称,避免增加患者的身心负担。自体组织再造也经过了近40年的发展历史,并逐渐成为再造组织的首选。带蒂横行腹直肌肌皮瓣(TRAM),游离TRAM,腹壁下动脉穿支(DIEP)皮瓣以及和背阔肌肌皮瓣再造都是较为常用的选择。另一些再造方式外增压加强灌注TRAM、臀大肌肌皮瓣、臀上动脉穿支皮瓣等术式也都有开展。
 
总体上,一期再造与二期再造比较,更具有一定的优越性。一期再造能节省时间,提高安全,降低花费,减轻心理障碍;若是保留皮肤的乳房切除(SSM)则可以提高再造乳房的自然度,保留皮肤神经末梢感觉,又不影响局部复发率。随着整形美容技术的发展,自体脂肪移植也开始运用于乳房再造,由于其具有微创、无明显瘢痕、乳房外观自然的特点,所以成为乳房再造的又一个选择。

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诊断技术的发展:多元化技术的应用
随着乳腺钼靶、B型超声、磁共振等检查的广泛应用,大量影像学异常的病灶被筛检出来,并基于影像学评估制定相应的外科治疗策略。目前,影像学技术与外科的交叉应用逐渐趋于多元化,尤其在乳腺微创活检与病灶定位等方面的应用获得了很大的发展。
 
乳腺癌的穿刺活检是乳腺手术术前必要的检查手段之一,其优势在于不需要暴露性手术切取即可明确病理,从而为制定合适的治疗策略和手术方式提供了便利。乳腺空心针穿刺与开放手术比较,在不改变准确率的前提下具有相对较低的并发症发生率(<1%比2%—10%)。近年来以真空辅助乳腺活检为中心的乳腺微创活检技术发展日新月异,其引导系统从X线、B型超声到MRI,而且和计算机技术紧密结合,使活检过程自动化、数字化、安全快速。乳腺MRI是目前乳腺影像学诊断中敏感度和特异性最高的,能够显示一般影像仪器不能显示的病灶,用于疾病性质和程度评估、双侧乳腺检查、病灶定位活检等。对于钼靶和B型超声无法检测的隐匿型病灶的诊断和定位,乳腺磁共振具有不可替代的优势,但也存在一定的对疾病的高估可能。
 
诊断技术的发展为乳腺癌外科手术的发展提供了新的契机。保乳手术即是其中最为典型的代表。随着影像学评估工具的发展、新辅助化疗的应用等等,保乳手术的定义被进一步充实和革新。乳腺MRI的应用为术前的多灶多中心肿瘤的评估提供准确依据,从而对术前判断保乳手术能否达到阴性切缘起到了至关重要的作用。但由于MRI的高灵敏度和相对低特异性,对一些良性的病灶可能存在高估,从而导致不能作出特异性诊断,在某种程度制约了保乳术的实际应用。乳腺钼靶由于对弥漫性钙化病灶,尤其是原位癌的高敏感度和特异性,可能在保乳术前影像学评估中发挥更为重要的作用。
 
近年来,新兴的核医学影像技术逐渐成为研究的热点。PET-CT在乳腺癌新辅助化疗、晚期乳腺癌治疗过程中的疗效评估价值已得到体现。而18F-雌二醇(FES)肿瘤受体显影的应用更使无创的分子分型判断成为可能。FES是一类雌二醇衍生物,其结合特征与雌二醇类似,可以特异性地与雌激素受体结合,因此能够定性与定量地通过FESPET显像判断肿瘤雌激素受体(ER)表达状态,在抗雌激素治疗过程中的疗效评估中具有一定的前景。可以想见,在不远的未来,随着更丰富的影像学手段的出现,其与外科更广泛、更密切的交叉和融合必将彻底改变乳腺癌诊疗的面貌。

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综合治疗发展:个体化策略的飞跃
近10年来乳腺癌诊疗领域最重要的进展莫过于乳腺癌分子分型系统的建立与成熟。随着分子生物学的进展,基因表达谱及基因芯片技术在乳腺癌研究中广泛应用,乳腺癌被认为是一种有多种亚型的单一疾病。不同分子分型的乳腺癌的流行病学危险因素、生物学特征及对全身或局部治疗的反应都不尽相同,这些高度的异质性提示对不同分子分型的乳腺癌进行个体化治疗的必要性。2000年Perou等根据不同的分子特征(ER、孕激素受体[PR]、人表皮生长因子受体2[HER2]状态等)首次提出乳腺癌分子分型的概念,认为乳腺癌由管腔A/B、HER2阳性、正常细胞样、基底细胞样等4~5个亚群组成。临床上为了使用的方便,根据免疫组织化学特征建立替代的分型系统。随着历届圣加仑指南对乳腺癌分子分型系统的更新,其已成为当下决定乳腺癌固有特性和评价治疗策略的重要系统。
 
3.1管腔型的内分泌治疗
 
管腔A/B型在免疫组织化学分型中所占比例最高,只要是ER阳性或PR阳性的乳腺癌患者,无论年龄、淋巴结状况、是否行辅助或新辅助化疗,在术后均应考虑内分泌治疗。5年的三苯氧胺治疗曾是该2型乳腺癌辅助内分泌治疗的金标准,但是随着ATAC、BIG 1-98、TEAM等研究的长期随访结果的问世,他莫昔芬在绝经后乳腺癌患者中金标准治疗的地位受到芳香化酶抑制剂治疗的挑战。2015年的ASCO会议报告阿那曲唑对比他莫昔芬辅助治疗绝经后导管原位癌(DCIS)的Ⅲ期临床研究结果(NSABP B35),与浸润癌的研究结果一致,阿那曲唑也可成为绝经后DCIS患者辅助内分泌治疗的更优选择。而2013年发表的ATLAS临床研究结果,则证实10年他莫昔芬内分泌治疗效果优于5年,未来延长的内分泌治疗策略可能成为临床应用的趋势。对于绝经前女性,三苯氧胺的标准治疗模式也随着SOFT、TEXT联合分析的发表而产生新的变化。该分析证明,与他莫西芬+卵巢功能抑制比较,依西美坦+卵巢功能抑制辅助化疗可以明显降低绝经前期激素受体阳性的早期乳腺癌患者的复发风险。对于卵巢抑制+芳香化酶抑制剂的适用人群,目前多数专家认为应主要基于患者的复发转移风险,尤其是对需要辅助化疗的内分泌受体阳性患者,可能从该治疗策略中获益。近年来,一些新型内分泌治疗药物,如氟维司群等,也逐渐成为复发转移乳腺癌内分泌治疗的重要选择。
 
3.2HER2阳性的靶向治疗
 
曲妥珠单抗的应用是近年来肿瘤靶向治疗的经典范例。曲妥珠单抗是首个被用于临床、且被证实有效的抗HER2细胞外区域的单克隆抗体。曲妥珠单抗的出现开创了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的里程碑。NSABP B31和NCCTGN9831研究的联合分析比较了蒽环序贯紫杉类药物联合或不联合曲妥珠单抗的疗效,曲妥珠单抗组与对照组比较,中位随访2年即显示无瘤生存(DFS)获益,最终10年随访结果显示,DFS和总生存(OS)均显著获益,同时发布的Ⅲ期临床HERA研究的中期分析亦显示,曲妥珠单抗组DFS获益,这些临床研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的基石地位。近年来,随着拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1等抗HER2新药的出现,HER2阳性乳腺癌的治疗策略已得到新的发展。对于HER2阳性进展期乳腺癌患者,帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的联合治疗方案取得目前为止最佳的无瘤生存。此外,在HER2阳性局部进展期乳腺癌的新辅助治疗中,双靶向药物(拉帕替尼或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗)联合化疗的方案均获得病理完全缓解(pCR)率显著提高的结果。然而,双靶向治疗策略是否带来生存获益尚有待于探讨。2014年ASCO大会公布的ALTTO研究结果(LBA4)提示,联合曲妥珠单抗和拉帕替尼联合辅助治疗比较曲妥珠单抗并未取得预想中的生存获益,这也提示联合靶向治疗策略在辅助治疗领域的应用目前仍需要进一步探索和尝试。
 
3.3三阴性乳腺癌(TNBC)的化疗
 
临床上比较棘手处理的TNBC(指ER、PR及HER2均阴性),主要为分子分型的基底细胞样型分子表达,约占全部乳腺癌的15%。TNBC5年生存率<15%,临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表。TNBC内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效,治疗上依靠化疗为主,化疗敏感性差并容易产生耐药。近年来,研究的重点主要集中在TNBC的分子亚型的探索以及优势化疗方案的寻求上。近年来关于含铂方案用于TNBC治疗的研究不断深入,对于乳腺癌易感基因(BRCA)与铂类药物的疗效相关性的研究焦点从基因层面拓展到DNA损伤修复层面。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕尼治疗TNBC的研究值得期待,各种治疗方法的精准适应人群尚需要大样本Ⅲ期研究证实。2015年,复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授发表于《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)杂志的有关晚期TNBC的Ⅲ期临床研究结果备受业内关注,结果显示,与吉西他滨联合紫杉醇比较,吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期TNBC可使肿瘤进展风险降低30.8%,该方案有望成为TNBC一线化疗的新选择。这也是中国专家为乳腺癌个体化治疗发展做出的重要贡献之一。
 
基于免疫组织化学的简易分子分型指导的乳腺癌治疗已经取得初步成效,然而肿瘤耐药、肿瘤异质性仍是乳腺癌基础和临床研究面临的巨大挑战。近年来,一系列新的治疗策略,如信号转导通路药物细胞周期依赖激酶4/6(CDK4/6)抑制剂palbociclib、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂依维莫司等,以及免疫治疗程序性死亡受体1(PD-1)等均在逆转内分泌耐药、靶向治疗耐药、化疗耐药等方面取得令人振奋的结果,有望在不远的将来开创乳腺癌系统治疗的新面貌。

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总结
纵观乳腺癌诊疗近30年发展趋势,越来越强调注重生活质量的保守治疗模式,注重保证疾病治疗前提下的美容维护;强调治疗策略的精准化和规范化,基于分子分型,从不同个体的不同情况出发,选择最佳方式达到最优效果;也强调外科、内科、放疗、诊断等各学科的互相补充和融合,注重综合治疗、个体化治疗理念。

来源:实用肿瘤杂志2016年第31卷第3期
肿瘤医学论坛综合整理

2019年03月01日

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